Investigación podría conducir a una terapia para la distrofia muscular de Duchenne

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Científicos han descubierto una nueva forma de distrofina, proteína esencial para la función normal del músculo, e identificado el mecanismo genético responsable de su producción. La investigación, publicada en la edición digital de Nature Medicine, sugiere un  nuevo enfoque para tratar la distrofía muscular de Duchenne.

Autor: Europapress.es
Fuente: Infosalus.com
Fecha: 11 de agosto de 2014

El estudio de la nueva isoforma de la proteína, publicado en la edición digital de Nature Medicine y dirigido por un equipo del Instituto de Investigación en el Hospital Nacional de Niños, en Ohio, Estados Unidos, sugiere un posible nuevo enfoque terapéutico para algunos pacientes con distrofía musculas de Duchenne, una enfermedad neuromuscular debilitante que por lo general deja a los pacientes incapacitados para caminar solos a los 12 años.

La distrofia muscular de Duchenne o DMD es causada por mutaciones en el gen que codifica la distrofina, que desempeña un papel en la estabilización de la membrana de las fibras musculares, de forma que sin cantidades suficientes de la proteína, las fibras musculares son particularmente susceptibles a las lesiones durante la contracción.

Con el tiempo, el músculo se degenera y las fibras muscularesson remplazadas lentamente por la grasa y el tejido de la cicatriz. Muchos tipos diferentes de mutaciones pueden conducir a DMD, alguno de los cuales bloquean la producción de distrofina totalmente y otros hacen que la proteína no funcione con normalidad.

En 2009, un equipo dirigido por Kevin Flanigan, investigador principal en el Centro de Terapia Génica de este centro hospitalario, publicó dos estudios que describen a pacientes cuya mutación genética se encuentra en el exón 1, en el comienzo del gen. Esta mutación debería haber hecho imposible la producción natural del funcionamiento de la distrofina, lo que resulta en una enfermedad grave.

Sin embargo, los pacientes tenían síntomas solo mínimos y se vio que los que llevan las mismas mutaciones caminaban bien hasta entrados en los 70 años. Las biopsias musculares revelaron que, a pesar de las mutaciones genéticas, los pacientes estaban produciendo cantidades significativas de una ligera y más pequeña distrofina en funcionamiento.

En los estudios de 2009, el grupo del doctor Flanigan demostró que la traducción de esta distrofina no comenzó en el exón 1, como de costumbre, sino que en su lugar arrancó más tarde, en el exón 6 en el gen, aunque se sigue sin conocer el mecanismo de control de esta traducción alterna.

En su último trabajo, Flanigan ha encontrado la explicación. A fin de utilizar las instrucciones de construcción de proteínas que transportan, los primeros exones se transcriben en un mapa genético último llamado ARN mensajero. En condiciones normales, el ARN mensajero está marcado en su principio por una tapa molecular especial que es crítica para el reclutamiento de los ribosomas, las estructuras celulares responsables de la traducción del gen en una proteína. La mayoría de los casos de DMD se deben a mutaciones que interrumpen la actividad de traducción de los ribosomas.

A la hora de explicar los síntomas leves vistos en muchos pacientes con mutaciones en los primeros exones del gen de la distrofina, incluyendo el grupo de pacientes que se describió por primera vez en 2009, los investigadores han demostrado ahora que la distrofina puede ser producida por un mecanismo celular alternativo en el que no se requiere tapar el ARN mensajero.

Este mecanismo recién descrito hace uso de un sitio interno de entrada al ribosoma, o IRES, que se encuentra en el exón 5 en el gen de la distrofina, que permite la iniciación de la tradución de proteínas en el exón 6 que puede proceder entonces de manera normal a lo largo del resto del gen.

"Este elemento de control de la traducción alternativa está codificado dentro del propio gen de la distrofina, en una región del gen altamente conservada en la evolución", afirma Flanigan. "Esto sugiere que la proteína distrofina que resulta de su activación desempeña un importante pero todavía desconocido papelen función de las células, tal vez cuando el músculo está bajo estrés celular, una de las condiciones en las cuales se activan tipicamente los elementos IRES", añade.

Aunque los ensayos médicos están investigando fármacos para tratar las mutaciones genéticas más comunes que se encuentran en medio del gen de la distrofina, no hay terapias actuales dirigidas específicamente hacia los aproximadamente 6 por ciento de pacientes con mutaciones que afectan a los cuatro primeros exones. Aunque muchas de estas personas tienen síntomas de la enfermedad relativamente leves, muchas otras padecen síntomas más severos.

Según Flanigan, si los científicos pudieran encontrar una manera de activar IRES en este tipo de pacientes, podrían producir suficiente distrofina para disminuir la degeneración muscular. Para estudiar esta posibilidad, su equipo está desarrollando diferentes enfoques para desencadenar los IRES, usando un nuevo modelo de ratón con DMD que han desarrollado. Uno de estos enfoques, llamado omisión del exón, se basa en la eliminación de un exón temprano en el gen con el fin de imitar la activación de mutaciones IRES encontradas en pacientes mínimamente afectados.

"En lugar de desarrollarlo como una terapia personalizada, lo estamos haciendo como una herramienta que podría utilizarse para todos los pacientes portadores de una mutación en los primeros exones de la distrofina", afirma Nicolas Wein, autor principal del nuevo estudio y científico postdoctoral en el Centro de Terapia Génica. "Con este enfoque, hemos demostrado que podemos restaurar la capacidad de correr en nuestro nuevo modelo de ratón de la DMD. Esperamos traducir esto en el futuro en los ensayos clínicos en pacientes con DMD", concluye.

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