Breve revisión en el Trastorno Autista: Investigación Neurobiológica

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Durante años, se ha consumido demasiado tiempo y esfuerzo intentando averiguar cómo podían haber causado los padres el autismo a sus hijos. Afortunadamente, la investigación ha documentado que el trastorno autista (TA) tiene una etiología biológica y que las causas se encuentran en el cerebro de las personas que lo padecen y no en sus padres.


 La aceptación de esta evidencia ha permitido que, desde hace ya varios años, la investigación haya dirigido sus objetivos e inversiones para avanzar en el conocimiento de las alteraciones cerebrales que subyacen en el trastorno.

La evidencia científica sugiere que la responsabilidad del origen, desarrollo y evolución de los Trastornos del Espectro Autista (TEA) es una interacción multifactorial compleja de distintos factores (genéticos, ambientales y epigenéticos).

 
La hipótesis actualmente más aceptada es que la causa primaria del TA son las anomalías genéticas, de tal manera que la persona debe de heredar varios genes que interactúan para expresar el fenotipo autismo, habiéndose sugerido ya la posible intervención de más de 40 genes de los que unos actuarían en todos los casos, mientras que otros en distintas combinaciones influirían en la penetrancia y gravedad de las características esenciales del fenotipo, y/o en la presentación de trastornos asociados (discapacidad intelectual, epilepsia...) habiéndose afirmado que el TA es el más genético de los síndromes neuropsiquiátricos.

 

Base Genética


La base genética del TA se sustenta en:

1) La alta tasa de concordancia en los gemelos monocigóticos comparados con los dicigóticos (superior al 69% vs 0%);

2) El elevado grado de recurrencia entre hermanos de las personas afectadas (3-8%, 50-100% veces mayor que el de la población general);

3) La mayor frecuencia de expresiones fenotípicas más discretas y variables de TEA en familiares de las personas con autismo;

4) El hallazgo de marcadores genéticos en casi todos los cromosomas, descritos en los análisis de ligamento del genoma completo realizados en familias con incidencia múltiple (varios hijos afectados);

5) La existencia de determinados fenotipos conductuales monogénicos con manifestaciones que caracterizan al TA;

6) Los estudios de genes candidatos, posicionales y funcionales, con especial consistencia en los cromosomas 2 (HOXDI), 3 (GATI, OXTR), 7 (FOXP2, HOXA1, HOXB1, RELN, WNT2), 15 (GABRB3, UBE3A, ATP10C), 16 (NMDA, TSC2) y X (NLGN3, NLGN4) y (7) las anomalías cromosómicas (deleciones, duplicaciones, inversiones...) sobre todo en las regiones 2q37, 7q31 y 15q11-q13, más frecuentemente en personas con autismo asociado a retraso mental y/o dismorfias.

 

Los resultados discordantes y, en ocasiones, contradictorios en los estudios genéticos y la no-replicación de los mismos indican la complejidad intrínseca de la heterogeneidad genética, alélica y fenotípica del trastorno, además de la influencia de otros factores ambientales y epigenéticos (características de las muestras, tecnologías utilizadas...), sugiriendo que la realidad es más compleja que los modelos utilizados para examinarla y que, por ahora, la variabilidad de los resultados es inevitable.

 

Factores Etiológicos

Se ha propuesto una amplia relación de posibles factores ambientales etiológicos (infecciones pre, peri y postnatales, complicaciones obstétricas, alteración de la función inmune, administración de la vacuna triple, exposición al mercurio, disbiosis de la flora intestinal, intolerancia a determinados alimentos y nutrientes, opiáceos cerebrales anómalos, alteraciones endocrinas maternas, intoxicación por plomo, determinados fármacos, consumo de sustancias...) sin que, hasta la fecha, los estudios realizados hayan podido documentar cuáles son realmente y cómo interactúan los posibles factores ambientales sobre la susceptibilidad genética, habiendo concluido que no existe evidencia de que los factores ambientales estudiados con criterios científicos (vacuna triple, mercurio y complicaciones obstétricas) sean por sí mismos causantes de los TEA.

 


No obstante, los programas actuales de investigación han planificado nuevos estudios para precisar con mayor rigor científico y réplica independiente de las hipótesis sobre otros posibles factores causantes del TA, teniendo en cuenta la situación de grave ansiedad que proporciona a los padres la información, sin criterios científicos, que les asegura la verdad de los factores causantes del trastorno de sus hijos y, en ocasiones, hasta la curación.

 

Los estudios de neuroimagen convencional (RMN) han puesto de manifiesto la existencia de diferentes y numerosas alteraciones estructurales cerebrales (atrofias, trastornos de la migración neuronal, agenesia e hipoplasia del cuerpo calloso, atrofia del vermis cerebeloso, esclerosis del hipocampo...) que no han resultado específicas del TA al no encontrarse en la gran mayoría, de las personas con autismo y hallarse en otras encefalopatías sin autismo, sugiriendo que esas alteraciones corresponden más a algunos trastornos asociados (retraso mental, epilepsia, descontrol de impulsos, conductas agresivas...).

 


Estudios y Exploraciones

En la actualidad, aumenta el interés por las exploraciones con RMN funcional (RMf) que permite el examen no invasivo de la arquitectura cerebral funcional de personas con autismo durante la realización de tareas experimentales, habiendo puesto de manifiesto anomalías en redes neuronales que impiden el procesamiento correcto de tareas concretas (funciones ejecutivas, reconocimiento de caras, mentalización o teoría de la mente...), que son funciones psíquicas alteradas, específicamente en el TA. Sin embargo, los resultados de estos estudios todavía son poco consistentes y no pueden generalizarse, debido al pequeño tamaño de las muestras, las características de las pruebas utilizadas, la realización sólo con personas adultas con buen nivel de funcionamiento cognitivo o con síndrome de Asperger...., que no son representativas de la población autista general.

 


Otros estudios de neuroimagen (PET, SPECT, MEG...) han descrito diversas alteraciones cerebrales funcionales, todavía inespecíficas y sin valor patognomónico para el TA. Por ello, en la actualidad, no se considera necesaria su realización para el diagnóstico del trastorno, ya que proporcionando escasos datos clínicamente útiles y además, dado su elevado coste, se aconseja restringir su utilización sólo en protocolos de investigación financiados, o en casos muy concretos que la clínica lo aconseje.

 


Los resultados de la investigación sobre neurotransmisores cerebrales relacionados con el TA, en particular serotonina, dopamina, acetilcolina y GABA, no obtienen avances significativos ni hallazgos coincidentes, y su interés se ha focalizado prácticamente en el estudio de los genes candidatos funcionales, que intervienen en su producción y metabolismo y se encuentran implicados en el desarrollo, la citoarquitectura y el funcionamiento de distintas áreas cerebrales relacionadas con el TA.

 

Por otra parte, resulta interesante señalar que en los estudios histopatológicos, realizados en cerebros de personas con autismo fallecidas, se han encontrado anomalías (disminución de células de Purkinje, gliosis intersinápticas, neuronas displásicas, minicolumnas celulares anormales...) que apoyan la hipótesis de que la inmadurez neurobiológica y el fracaso del neurodesarrollo se deben a anomalías establecidas durante el desarrollo cerebral en el período gestacional, por lo que ya están presentes en el nacimiento, aunque, en un porcentaje significativo de casos, sus manifestaciones clínicas y conductuales pueden observarse más tarde (período crítico alrededor de los 18 meses de edad) cuando interfieren con el curso normal del desarrollo.

 


La investigación actual es capaz de crear modelos animales, generalmente ratones de laboratorio, bien mediante anulación de genes específicos (knockout) o transfiriéndoles nuevos genes que modifican su genoma (transgénicos) durante la embriogénesis. Estos modelos animales, que se han mostrado útiles para el estudio de algunas enfermedades, no son posibles en el TA, como tal síndrome completo, porque la variabilidad y complejidad del fenotipo conductual hacen muy difícil conseguir su reproducción. Por ello, se están diseñando y utilizando para el análisis de variables biológicas y rasgos conductuales específicos (endofenotipos) las relaciones entre ellos y la neurobiología subyacente, además de la importancia de su utilización para el desarrollo de fármacos eficaces en el tratamiento.

 


Investigación Integrada

Hasta la fecha, a pesar de los extraordinarios avances realizados por la investigación, no se han encontrado marcadores biológicos específicos y definitivos que permitan el diagnóstico clínico del trastorno. En la actualidad, se saben muchas cosas del funcionamiento del cerebro autista, aunque son más las que todavía se desconocen y además, las que se conocen no sabemos integrarlas. Gran parte de este fracaso se debe a que los diferentes abordajes investigadores han intentado identificar y reducir la etiología del TA a un déficit básico único (bioquímico, neurofisiológico, neuropatológico, psicológico...), olvidándose de la grave complejidad del síndrome.

 


Para concluir, lo más importante es advertir que, en la actualidad, la investigación mundial por fin se ha tomado en serio el problema, desarrollando y financiando numerosos programas de investigación integrada de neurociencias con la participación coordinada de genética y factores ambientales, neuroimagen, neurofisiología, donación de cerebros, bancos de ADN, neuropsicología, etc. y la conveniencia de conectar con los servicios sanitarios y conseguir la participación de las personas afectadas, padres, terapeutas, asociaciones y servicios sociales asistenciales, con el fin de compartir la información y poder avanzar en el conocimiento de los factores causantes del síndrome, facilitar el diagnóstico más temprano, instaurar tratamientos más eficaces, incluso conseguir la curación y, sobre todo, lo mas esperanzador, garantizar su prevención.
 
Autor: Angel Diez Cuervo, Médico especialista en Neurología y Psiquiatría, Asesor Científico de APNA-FESPAU
Fuente: Revista Minusval, N° 152 Julio/Agosto 2005
Publicado en Paso-a-Paso, Vol. 17 No. 2

 

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